李進(jìn)醫(yī)生：消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療策略

    中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）于2021年7月2日順利在成都召開BOC/BOA2021China會(huì)議，各腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)＜液蛯W(xué)者齊聚一堂，共同分享與探討前沿的重磅研究進(jìn)展，大會(huì)上共設(shè)10大專場(chǎng)，分別為食管癌/胃癌專場(chǎng)、結(jié)直腸癌專場(chǎng)、肝膽胰腫瘤專場(chǎng)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤專場(chǎng)、黑色素瘤專場(chǎng)、泌尿系統(tǒng)腫瘤專場(chǎng)、頭頸腫瘤專場(chǎng)、乳腺癌專場(chǎng)、婦科腫瘤專場(chǎng)和肺癌專場(chǎng)。在整場(chǎng)會(huì)議的最后，上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授針對(duì)“消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療”進(jìn)行了詳細(xì)的梳理與介紹，于是小編將重點(diǎn)學(xué)術(shù)內(nèi)容整理出來供大家參考學(xué)習(xí)。

    李進(jìn)教授分別從消化道腫瘤特點(diǎn)、食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療、胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療和結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療等方面進(jìn)行了相關(guān)報(bào)告。

    消化道腫瘤是中國(guó)的特色瘤腫

    消化道腫瘤是全球面臨的重大健康問題，其中中國(guó)患者食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率居全球前列。在2015年惡性腫瘤死亡和發(fā)病前十位中，胃癌、食管癌與結(jié)直腸癌均位居前列，其中胃癌的死亡率和發(fā)病率zui高，分別占比12.45%和10.26%。

    一、食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療

    食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療策略

    早期食管癌推薦內(nèi)鏡治療，進(jìn)展期食管癌優(yōu)先選擇手術(shù)治療，但對(duì)于不可切除的進(jìn)展期食管癌則選擇gen治性同步放療/化療。術(shù)后局部復(fù)發(fā)晚期食管癌行手術(shù)/同步放化療/放療+化療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期食管癌則推薦一線化療雙藥±曲妥珠單抗（HER2陽(yáng)性）。

    食管癌的圍手術(shù)期治療

    東西方食管癌患者的病理類型分布有所不同，歐美國(guó)家以腺癌為主，占60%，亞洲主要以鱗癌為主，占90%以上。針對(duì)食管鱗癌，《2021CSCO食管癌診療指南》作出了明確的推薦，在指南中，食管癌圍手術(shù)期化療方案推薦氟尿嘧啶+奧沙利鉑或氟尿嘧啶+順鉑，術(shù)前化療方案為氟尿嘧啶+順鉑或紫杉醇+順鉑（僅針對(duì)食管鱗癌），納武利尤單抗或紫杉醇+順鉑為術(shù)后治療方案。

    食管癌的晚期系統(tǒng)一線治療

    食管癌晚期一線治療中，東西方均根據(jù)HER2表達(dá)選擇方案。HER2陽(yáng)性患者，東西方均以化療加曲妥珠單抗方案為shou選。指南推薦中，腺癌更推薦以?shī)W沙利鉑為主的方案，鱗癌更推薦以順鉑為主的方案。帕博利珠單抗/納武利尤單抗聯(lián)合化療已獲得東西方一線治療推薦，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在CSCO2021指南中也得到了推薦。

    食管癌的晚期系統(tǒng)后線治療

    在指南中，食管癌的晚期二線及以上治療I級(jí)推薦為卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗，納武利尤單抗為II級(jí)推薦。免疫單藥治療已成為食管鱗癌晚期二線及以上的標(biāo)準(zhǔn)治療，化療單藥或聯(lián)合抗血管生成治療也依據(jù)不同的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)獲得了不同級(jí)別的推薦。

    ASCO2021食管癌治療的新進(jìn)展

    ESCORT-1st研究對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療vs單純化療初治晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）進(jìn)行了探索，該研究顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療的OS和PFS更優(yōu)，且卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療安全性可控?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合紫杉醇和順鉑將有潛力成為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC新的一線標(biāo)準(zhǔn)療。

    納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療作為晚期ESCC一線治療的CheckMate648研究，是一項(xiàng)隨機(jī)、開發(fā)標(biāo)簽的III期試驗(yàn)。該研究證實(shí)，對(duì)比單獨(dú)化療，納武利尤單抗（與化療或伊匹木單抗聯(lián)合）是di一個(gè)在先前未經(jīng)治療的晚期ESCC患者中顯示出優(yōu)異的OS和持久反應(yīng)的PD-1抑制劑。

    二、胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療

    胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療策略

    對(duì)于可切除的非轉(zhuǎn)移性胃癌，行手術(shù)治療；對(duì)于不可切除的局部進(jìn)展期非轉(zhuǎn)移性胃癌，推薦同步放化療或更佳支持治療。局部復(fù)發(fā)或單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，應(yīng)根據(jù)手術(shù)指征選擇對(duì)應(yīng)治療方案；對(duì)于HER2陽(yáng)性的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，優(yōu)先推薦一線化療+曲妥珠單抗，而HER2陰性的患者則行一線化療。

    胃癌的圍手術(shù)期治療

    在胃癌的圍手術(shù)期治療中，對(duì)比《2021NCCN胃癌診療指南》與《2021CSCO胃癌診療指南》，對(duì)于可切除胃癌，gen治術(shù)后是否放化療在東西方的臨床研究中得到不同的結(jié)論：東方國(guó)家主要以D2手術(shù)為主，術(shù)前術(shù)后放化療并非標(biāo)準(zhǔn)治療，西方國(guó)家多進(jìn)行D0/D1手術(shù)，術(shù)前術(shù)后放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療。在術(shù)前術(shù)后化療方案選擇上，我國(guó)多采用兩藥化療方案，另S-1單藥化療安全有效。但西方國(guó)家S-1有效率低，采用三藥聯(lián)合方案更普遍。

    胃癌的晚期系統(tǒng)一線治療

    在晚期一線胃癌治療中，東西方均根據(jù)HER2表達(dá)選擇方案。HER2陽(yáng)性患者，以化療加曲妥珠單抗方案為shou選。對(duì)于晚期HER2陰性胃癌一線治療，新的CSCO指南中新增推薦：納武利尤單抗聯(lián)合化療藥用于PD-L1CPS≥5的人群，以及帕博利珠單抗單藥用于PD-L1CPS≥1的人群。但帕博利珠單抗單藥并未在NCCN指南中被推薦。因患者更好的耐受性和我國(guó)真實(shí)世界臨床治療應(yīng)用現(xiàn)狀，我國(guó)更推薦氟尿嘧啶類和鉑類藥物的兩藥聯(lián)合方案。

    胃癌的晚期系統(tǒng)后線治療

    在晚期二線胃癌化療中，東西方均以單藥化療為主?；赗AINBOW研究結(jié)果，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇被FDA批準(zhǔn)可用于二線治療晚期胃癌，同時(shí)NCCN指南也作了相應(yīng)推薦，CSCO指南推薦阿帕替尼三線治療晚期胃癌。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌二線治療中的地位尚未確立，需要更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持。DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）以及PD-L1表達(dá)是目前胃癌免疫治療被廣泛關(guān)注的生物標(biāo)記物。

    ASCO2021胃癌治療的新進(jìn)展

    納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）的CheckMate649研究顯示，在所有隨機(jī)患者中，納武利尤單抗+化療比單純化療有更好的OS獲益以及臨床意義的PFS改善。納武利尤單抗聯(lián)合化療安全性可接受，并且沒有出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療可維持患者健康相關(guān)的生命質(zhì)量（HRQOL），并且降低癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)沒有產(chǎn)生額外的副作用困擾。這些數(shù)據(jù)支持納武利尤單抗聯(lián)合化療作為晚期非HER2陽(yáng)性GC/GEJC/EAC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    有關(guān)帕博利珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌的全球III期KEYNOTE-811研究的初步結(jié)果顯示，帕博利珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合化療的ORR為74.4%，與安慰劑加曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比，ORR提高了22.7%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。帕博利珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的反應(yīng)更深，更持久。兩組間的不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率相似，觀察到的AEs符合預(yù)期，未來或可發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

    三、結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療

    結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療策略

    對(duì)于可切除性結(jié)直腸癌，可以考慮進(jìn)行手術(shù)治療，而不可切除性結(jié)直腸癌則應(yīng)根據(jù)患者的分期及分層情況選擇轉(zhuǎn)化治療、姑息性化療、局部外科/介入栓塞等治療方式。對(duì)于初始可切除的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，行化療/新輔助化療/術(shù)后輔助化療。對(duì)于初始不可切除的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，如果腫瘤存在潛在的可切除性，推薦化療+西妥昔單抗/貝伐珠單抗，不可切除性腫瘤則行姑息治療。

    結(jié)直腸癌的圍手術(shù)期治療

    東西方術(shù)后輔助化療方案類似，以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的單藥方案和聯(lián)合化療方案。具體方案均需考慮年齡、身體狀況、合并基礎(chǔ)疾病等綜合情況。

    結(jié)直腸癌的晚期系統(tǒng)一線治療

    在結(jié)直腸癌的晚期系統(tǒng)一線治療中，基于KEYNOTE-177研究結(jié)果，MSI-H/dMMR的患者，在轉(zhuǎn)化治療或姑息性治療中可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療。

    結(jié)直腸癌的晚期系統(tǒng)后線治療

    MSI-H/dMMR的患者，二線姑息性治療中可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療。原則上一線治療失敗后二線治療建議更換化療方案；若一線未用靶向藥物，二線可加用；若一線為化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，二線可考慮更換化療方案，繼續(xù)聯(lián)合貝伐珠單抗治療；若姑息一線化療聯(lián)合西妥昔單抗，不推薦二線繼續(xù)行西妥昔單抗治療。對(duì)于BRAFV600E突變，推薦西妥昔單抗+維莫非尼+伊立替康或西妥昔單抗+BRAF抑制劑+MEK抑制劑方案。MSI-H/dMMR的患者，三線姑息性治療中仍可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療。除《2021NCCN結(jié)直腸癌診療指南》和《2021CSCO結(jié)直腸癌診療指南》推薦的瑞戈非尼和TAS-102，具有中國(guó)特色的呋喹替尼均可作為三線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    ASCO2021結(jié)直腸癌治療的新進(jìn)展

    有關(guān)帕博利珠單抗對(duì)比化療用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的KEYNOTE-177研究的zui終總生存期顯示，作為MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，帕博利珠單抗對(duì)比化療顯著改善了患者的PFS。與化療相比，觀察到帕博利珠單抗具有更少的治療相關(guān)不良事件。帕博利珠單抗與化療相比，死亡率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)意義。帕博利珠單抗可作為MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

    FOLFOXIRI+西妥昔單抗對(duì)比FOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌II期臨床研究的DEEPER試驗(yàn)顯示，在深度緩解率方面，mFOLFOXIRI+西妥昔單抗一線治療RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者顯著優(yōu)于mFOLFOXIRI+貝伐珠單抗。

    四、總結(jié)及展望

    隨著免疫治療在食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，免疫治療已邁入晚期一線治療階段；探索化療、靶向治療和免疫治療的聯(lián)合，以及序貫治療來優(yōu)化治療策略已成為大家所關(guān)注的重點(diǎn)；基于生物標(biāo)志物來篩選治療的獲益人群仍需要更多研究探索；新藥的研發(fā)，創(chuàng)新治療方案多組學(xué)大數(shù)據(jù)分析平臺(tái)的建立，以及人工智能的應(yīng)用已經(jīng)越來越受到醫(yī)療人士的重視和關(guān)注。