周俊主任：相關靶點及基因突變的胃/食管癌的免疫、靶向治療聯合化療策略的探討（2021 BOC/BOA 精彩回顧|）

    2021年7月2日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）聯合北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會共同主辦的“2021年中國臨床腫瘤學年度進展研討會（BOC）暨BestofASCO?2021China”在成都順利召開。

    大會圍繞2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會“無時無刻，無微不至”的主題，依據國內腫瘤的發病情況，邀請國內多領域腫瘤學專家分別就2021ASCO會議中的精彩研究進行點評報告；其中高博醫學阿特蒙腫瘤中心首席科學家李進教授擔任大會主席，高博醫學阿特蒙腫瘤中心周俊主任圍繞本屆ASCO年會中胃癌領域摘要號為4010、4013兩項研究展開報告，總結在胃癌領域BOA研究聚焦在相關靶點及基因突變的胃/食管癌的免疫、靶向治療聯合化療策略的探索。

    HER2是人表皮生長因子受體-2的縮寫，實際上是一種原癌基因，臨床上胃癌可按HER2檢測分為陰性和陽性兩種，HER2陽性胃癌是胃癌的一種分子亞型，該類患者預后差，接受標準化療方案后疾病控制時間不超過6個月。ToGA研究結果證實，曲妥珠單抗聯合化療可顯著延長HER2陽性轉移性胃癌（mGC）患者的總生存期超過1年。今年5月，FDA批準Keytruda（帕博利珠單抗）聯合曲妥珠單抗和含氟嘧啶及鉑類化療用于局部晚期不能切除或轉移性HER2陽性的胃/食管連接部腺癌患者的一線治療。

    「免疫+靶向+化療」胃癌三聯療法獲FDA加速獲批，總緩解率高達74%

    此次獲批是基于KEYNOTE-811的Ⅲ期臨床試驗的研究結果。周俊主任在會議上分享了該研究：入組了先前未曾接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性晚期胃或胃食管結合部腺癌患者，且患者按1:1的比例隨機分配，接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗和化療方案。

    數據顯示

    帕博利珠單抗組的總緩解率（ORR）為74%，對比對照組的52%，帕博利珠單抗組的總緩解率ORR提升了22%；

    帕博利珠單抗組的中位反應持續時間（DOR）為10.6個月，而對照組為9.5個月[1]。

    帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療：1+1+1>3

    帕博利珠單抗在2017年9月就被FDA獲批用于PD-L1陽性的復發性局部晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部腺癌的治療。

    帕博利珠單抗作用機制

    T細胞是人體的免疫細胞，能夠識別體內的非正常細胞。腫瘤細胞便是屬于非正常細胞，通常情況下，T細胞能夠自動識別并攻擊腫瘤細胞。

    但當PD-L1/PD-L2配體與T細胞的表面的PD-1受體相結合時，T細胞便會被其蒙騙，將腫瘤細胞當成正常細胞。如此，T細胞便不會主動攻擊腫瘤細胞。

    為了讓T細胞重新認清腫瘤細胞，PD-1抑制劑如帕博利珠單抗就派上用場。它能夠與T細胞的表面的PD-1受體結合，幫助T細胞能夠順利識別腫瘤細胞，并對其進行攻擊。

    曲妥珠單抗作用機制

    曲妥珠單抗是能夠精準的識別HER2陽性的腫瘤細胞，當它的一端和腫瘤細胞結合后，另一端會與NK細胞、巨噬細胞等殺傷細胞結合，并誘導殺傷細胞釋放出殺傷物質，進而殺死癌細胞。這就是傳說中的抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。

    了解了這兩種藥物的作用機制后，那么便來說說帕博利珠單抗能夠在HER2陽性患者身上顯現出療效的可能原因：

    其一，曲妥珠單抗上調癌細胞PD-L1表達水平，并加強免疫浸潤的基因表達特征，從而增加帕博利珠單抗的有效性。

    其二，帕博利珠單抗增強曲妥珠單抗的主要殺傷機制——ADCC[2-3]。

    Bemarituzumab聯合化療患者的療效好

    會后，周俊主任接受了專業媒體的采訪，分享了他對于FGFR靶向藥物的研究的觀點。近日，一項Bemarituzumab聯合mFOLFOX6一線治療FGFR2b陽性進展期胃癌和胃食管交界部腺癌的II期臨床研究被證實，FGFR2b過表達的患者均能從Bemarituzumab聯合化療中獲益，而ctDNA+患者獲益最明顯。在FGFR2b免疫組化陽性且ctDNA陽性的患者中，Bemarituzumab聯合化療更是將疾病進展的風險降低了85%、死亡風險降低90%。

    而且，Bemarituzumab安全性良好，主要的不良事件(AE)為口腔炎和干眼癥。

    參考來源：

    [1]FDAApprovesMerck’sKEYTRUDA?(pembrolizumab)CombinedWithTrastuzumabandChemotherapyasFirst-lineTreatmentinLocallyAdvancedUnresectableorMetastaticHER2-PositiveGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcinoma.RetrievedMay5,2021,fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20210505006075/en

    [2]MeleroI,BermanDM,AznarMA,etal.Evolvingsynergisticcombinationsoftargetedimmunotherapiestocombatcancer[J].NatureReviewsCancer,2015,15(8):457-472.

    [3]SavasP,LoiS.Investigatingthepositiverelationshipbetweentumor-infiltratinglymphocytesandtrastuzumabtherapy[J].Immunotherapy,2014,6(7):803-805.