周俊主任：相關(guān)靶點(diǎn)及基因突變的胃/食管癌的免疫、靶向治療聯(lián)合化療策略的探討（2021 BOC/BOA 精彩回顧|）

    2021年7月2日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）聯(lián)合北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)共同主辦的“2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨BestofASCO?2021China”在成都順利召開(kāi)。

    大會(huì)圍繞2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)“無(wú)時(shí)無(wú)刻，無(wú)微不至”的主題，依據(jù)國(guó)內(nèi)腫瘤的發(fā)病情況，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)多領(lǐng)域腫瘤學(xué)專家分別就2021ASCO會(huì)議中的精彩研究進(jìn)行點(diǎn)評(píng)報(bào)告；其中高博醫(yī)學(xué)阿特蒙腫瘤中心首席科學(xué)家李進(jìn)教授擔(dān)任大會(huì)主席，高博醫(yī)學(xué)阿特蒙腫瘤中心周俊主任圍繞本屆ASCO年會(huì)中胃癌領(lǐng)域摘要號(hào)為4010、4013兩項(xiàng)研究展開(kāi)報(bào)告，總結(jié)在胃癌領(lǐng)域BOA研究聚焦在相關(guān)靶點(diǎn)及基因突變的胃/食管癌的免疫、靶向治療聯(lián)合化療策略的探索。

    HER2是人表皮生長(zhǎng)因子受體-2的縮寫(xiě)，實(shí)際上是一種原癌基因，臨床上胃癌可按HER2檢測(cè)分為陰性和陽(yáng)性兩種，HER2陽(yáng)性胃癌是胃癌的一種分子亞型，該類患者預(yù)后差，接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案后疾病控制時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月。ToGA研究結(jié)果證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC）患者的總生存期超過(guò)1年。今年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Keytruda（帕博利珠單抗）聯(lián)合曲妥珠單抗和含氟嘧啶及鉑類化療用于局部晚期不能切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性的胃/食管連接部腺癌患者的一線治療。

    「免疫+靶向+化療」胃癌三聯(lián)療法獲FDA加速獲批，總緩解率高達(dá)74%

    此次獲批是基于KEYNOTE-811的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。周俊主任在會(huì)議上分享了該研究：入組了先前未曾接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，且患者按1:1的比例隨機(jī)分配，接受帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療方案。

    數(shù)據(jù)顯示

    帕博利珠單抗組的總緩解率（ORR）為74%，對(duì)比對(duì)照組的52%，帕博利珠單抗組的總緩解率ORR提升了22%；

    帕博利珠單抗組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為10.6個(gè)月，而對(duì)照組為9.5個(gè)月[1]。

    帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療：1+1+1>3

    帕博利珠單抗在2017年9月就被FDA獲批用于PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌的治療。

    帕博利珠單抗作用機(jī)制

    T細(xì)胞是人體的免疫細(xì)胞，能夠識(shí)別體內(nèi)的非正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞便是屬于非正常細(xì)胞，通常情況下，T細(xì)胞能夠自動(dòng)識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。

    但當(dāng)PD-L1/PD-L2配體與T細(xì)胞的表面的PD-1受體相結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞便會(huì)被其蒙騙，將腫瘤細(xì)胞當(dāng)成正常細(xì)胞。如此，T細(xì)胞便不會(huì)主動(dòng)攻擊腫瘤細(xì)胞。

    為了讓T細(xì)胞重新認(rèn)清腫瘤細(xì)胞，PD-1抑制劑如帕博利珠單抗就派上用場(chǎng)。它能夠與T細(xì)胞的表面的PD-1受體結(jié)合，幫助T細(xì)胞能夠順利識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行攻擊。

    曲妥珠單抗作用機(jī)制

    曲妥珠單抗是能夠精準(zhǔn)的識(shí)別HER2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，當(dāng)它的一端和腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，另一端會(huì)與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等殺傷細(xì)胞結(jié)合，并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞釋放出殺傷物質(zhì)，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。這就是傳說(shuō)中的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。

    了解了這兩種藥物的作用機(jī)制后，那么便來(lái)說(shuō)說(shuō)帕博利珠單抗能夠在HER2陽(yáng)性患者身上顯現(xiàn)出療效的可能原因：

    其一，曲妥珠單抗上調(diào)癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平，并加強(qiáng)免疫浸潤(rùn)的基因表達(dá)特征，從而增加帕博利珠單抗的有效性。

    其二，帕博利珠單抗增強(qiáng)曲妥珠單抗的主要?dú)麢C(jī)制——ADCC[2-3]。

    Bemarituzumab聯(lián)合化療患者的療效好

    會(huì)后，周俊主任接受了專業(yè)媒體的采訪，分享了他對(duì)于FGFR靶向藥物的研究的觀點(diǎn)。近日，一項(xiàng)Bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6一線治療FGFR2b陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌和胃食管交界部腺癌的II期臨床研究被證實(shí)，F(xiàn)GFR2b過(guò)表達(dá)的患者均能從Bemarituzumab聯(lián)合化療中獲益，而ctDNA+患者獲益最明顯。在FGFR2b免疫組化陽(yáng)性且ctDNA陽(yáng)性的患者中，Bemarituzumab聯(lián)合化療更是將疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了85%、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低90%。

    而且，Bemarituzumab安全性良好，主要的不良事件(AE)為口腔炎和干眼癥。

    參考來(lái)源：

    [1]FDAApprovesMerck’sKEYTRUDA?(pembrolizumab)CombinedWithTrastuzumabandChemotherapyasFirst-lineTreatmentinLocallyAdvancedUnresectableorMetastaticHER2-PositiveGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcinoma.RetrievedMay5,2021,fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20210505006075/en

    [2]MeleroI,BermanDM,AznarMA,etal.Evolvingsynergisticcombinationsoftargetedimmunotherapiestocombatcancer[J].NatureReviewsCancer,2015,15(8):457-472.

    [3]SavasP,LoiS.Investigatingthepositiverelationshipbetweentumor-infiltratinglymphocytesandtrastuzumabtherapy[J].Immunotherapy,2014,6(7):803-805.