巔峰對話·肺常有約｜韓寶惠教授：肺癌的過去、現(xiàn)在和未來
自1911年弗朗西斯提出“癌”的概念以來，人類與癌癥的戰(zhàn)爭從未停止，從對癌癥束手無策到屢敗屢戰(zhàn)。隨著人們對癌癥的認(rèn)識逐漸加深和治療手段的代際更迭，百年前的不治之癥如今正向著慢性病的方向發(fā)展。為了深入學(xué)習(xí)腫瘤前沿進(jìn)展，給患者提供更多治療方案的選擇，北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會（CSCO基金會）、東方臨床腫瘤研究中心（ECCO）聯(lián)合ONCO前沿平臺共同主辦“Cancer·巔峰對話”欄目，特邀腫瘤各領(lǐng)域大咖，共話前沿。本期特派記者上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院張波醫(yī)生邀請上海阿特蒙醫(yī)院韓寶惠教授分享關(guān)于肺癌治療的選擇。
Q1：張波醫(yī)生：過去20年，現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究取得巨大的突破，這一點(diǎn)在肺癌中體現(xiàn)的尤其明顯。您在肺癌領(lǐng)域深耕多年，能不能先請您簡單介紹一下，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療大方面的進(jìn)展有哪些？
韓寶惠教授：眾所周知，肺癌是惡性腫瘤中的“頭號殺手”，其發(fā)病率和死亡率居高不下，占據(jù)惡性腫瘤di一，嚴(yán)重威脅著中國百姓的健康。從四五十年前化療為王的時代到如今靶向免疫治療時代，肺癌的診療歷經(jīng)多個發(fā)展階段。近20年來，肺癌取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，以2005年左右的靶向治療為代表，標(biāo)志著晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代。
化療藥物主要是影響細(xì)胞的復(fù)制過程，達(dá)到控制及消滅腫瘤的作用。化療的作用特點(diǎn)是針對所有細(xì)胞的DNA，其藥效作用沒有選擇性。所以化療藥物對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞（如造血細(xì)胞，免疫細(xì)胞，胃腸道細(xì)胞，肝腎細(xì)胞）的殺傷性一致，具有較大的毒副反應(yīng)和局限性。
在深入轉(zhuǎn)化研究取得巨大進(jìn)步的基礎(chǔ)上，我們看到以精準(zhǔn)治療為代表的醫(yī)學(xué)成為目前克服腫瘤的強(qiáng)有力武器。精準(zhǔn)治療的經(jīng)典代表就是信號傳導(dǎo)通路驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)。隨著晚期非小細(xì)胞肺癌中EGFR信號傳導(dǎo)通路的發(fā)現(xiàn)，研究者們合成了EGFR傳導(dǎo)通路抑制劑——吉非替尼。IPASS研究證實(shí)了吉非替尼的有效性。自此，肺癌進(jìn)入靶向治療時代。上海市胸科醫(yī)院承擔(dān)了IPASS研究中國內(nèi)zui大入組量，并取得了靶向治療超越化療療效這一經(jīng)典的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從此改變了晚期非小細(xì)胞肺癌的治療史，推進(jìn)了靶向藥物的研發(fā)。
時至今日，目前有80%的肺腺癌患者都可以找到相應(yīng)的驅(qū)動基因，在60~70%驅(qū)動基因陽性患者中有相對應(yīng)的抑制劑，其中部分已經(jīng)發(fā)展到di一代、第二代和第三代藥物。多項(xiàng)研究證明，靶向治療為驅(qū)動基因陽性患者提供了精準(zhǔn)有效的治療方案，也成為惡性實(shí)體瘤里精準(zhǔn)治療的典范。
Q2：張波醫(yī)生：靶向治療和免疫治療的應(yīng)用大大改善了患者預(yù)后，您認(rèn)為，未來兩者會有交叉嗎？比如，突變陽性的患者，免疫治療在這部分人群中是否有機(jī)會？您有沒有相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和我們分享？
韓寶惠教授：近年來，免疫治療也取得巨大進(jìn)步。2005年左右，靶向治療開始成為晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方案。2015年，免疫治療從二線治療開始進(jìn)入臨床實(shí)踐。如今，免疫治療針對驅(qū)動基因陰性患者已從二線治療進(jìn)入一線治療，且能夠與化療、靶向治療和抗血管藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，取得了巨大進(jìn)步。
免疫治療和靶向治療的作用域既有不同，又相互交織。針對驅(qū)動基因和PD-L1均為陽性的患者，先采用靶向治療或許能夠取得更好的效果。當(dāng)患者對靶向治療產(chǎn)生耐藥且疾病進(jìn)展時，使用PD-L1相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是非常好的選擇。
另一方面，當(dāng)驅(qū)動基因陽性的患者在靶向治療出現(xiàn)耐藥時，由于驅(qū)動基因信號傳導(dǎo)通路被抑制導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，其生物學(xué)特征也發(fā)生了改變。針對這部分靶向治療出現(xiàn)耐藥的患者，采用化療+免疫治療仍能取得超過50%的短期緩解率和超過7個月的PFS。
Q3：張波醫(yī)生：血管靶向治療具有獨(dú)特的作用機(jī)制，在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中地位又是如何？尤其是與免疫聯(lián)合治療，是否可以為突變陰性的患者提供可能的免化療的機(jī)會？
韓寶惠教授：患者驅(qū)動基因?yàn)殛幮詴r，化療是主要治療手段。目前，免疫治療仍只能解決部分問題。針對全體驅(qū)動基因陰性患者，聯(lián)合治療或許是更優(yōu)治療策略。
KEYNOTE-189研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑/卡鉑，取得了優(yōu)于化療的ORR、PFS和OS，為聯(lián)合治療提供了極好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如今，不僅大分子的貝伐單抗、雷莫如單抗等抗血管治療藥物成為腫瘤治療的重要組成部分，小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，如安羅替尼，也為抗血管靶向治療的升級換代奠定了良好基礎(chǔ)。
在前期研究中，我們觀察了到安羅替尼聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用——通過下調(diào)腫瘤分泌的VEGF、加強(qiáng)t細(xì)胞的活化、解除T細(xì)胞和TC細(xì)胞的抑制作用，達(dá)到改善腫瘤的微環(huán)境的目的。因此，抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療是聯(lián)合化療外的有一個好的治療策略。
Q4：張波醫(yī)生：目前的隨機(jī)對照研究多數(shù)集中在晚期肺癌患者，但是肺癌的三級預(yù)防是一個有機(jī)的整體，對于肺癌的早診早治及關(guān)口前移，您有什么建議嗎？
韓寶惠教授：國家的腫瘤防治策略就是要早診早治、關(guān)口前移。早診早治是解決惡性腫瘤的根本舉措，能夠更大化手術(shù)效果且極大提高患者的5年OS和生活質(zhì)量。在這方面，我們進(jìn)行了一些有益的嘗試。在上海的徐匯社區(qū)，我們組織了針對肺癌高危人群的早篩項(xiàng)目，通過低劑量螺旋CT篩查，使得篩查出的早期肺癌患者占患者總數(shù)的94%。早期肺癌大部分是原位癌或ⅠA、ⅠB期肺癌，術(shù)后5年生存期約為100%。即，早期篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌患者通過及時干預(yù)治療，能夠達(dá)到治愈的目的。相較于因癥就診的中晚期患者，預(yù)后有大幅提高。
因此，做好我們的高危人群的篩查，能夠從根本上解決肺癌的診斷問題。只有提高了早診率，患者的總體獲益才能夠得到有效提高。
Q5：張波醫(yī)生：能否請您介紹一下小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展？
韓寶惠教授：小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度高、預(yù)后差的肺部腫瘤，主要與吸煙相關(guān)，往往發(fā)生在肺部中yang，且易在早期發(fā)生血液和淋巴轉(zhuǎn)移。
近幾十年來，小細(xì)胞肺癌的治療策略都以VP16+含鉑藥物化療為主。直到近期，免疫治療聯(lián)合化療才取得了比單純化療更好的治療效果，但患者的mOS僅從10.3個月提高至12.3個月，難以滿足患者的期望。
小細(xì)胞肺癌的難點(diǎn)在在于其對化療敏感又容易出現(xiàn)耐藥。70%的患者在接受化療后會得到初步緩解，但會在半年后由于早期耐藥再次進(jìn)展且二線治療效果極差，致使患者的mOS低于一年。
免疫治療+化療治療方案使小細(xì)胞肺癌患者取得較高的獲益，但僅有小部分患者能夠從中獲益，遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。因此，我們還需要發(fā)展更多治療策略。目前我們在開展國際多中心的臨床研究，在一線治療中使用抗血管治療+化療+免疫治療與單純的化療和化療+免疫治療進(jìn)行頭對頭比較，以回答聯(lián)合治療能否提高患者的生存期。
總結(jié)
循證學(xué)證據(jù)在回答部分問題的同時，也帶來了更多問題。當(dāng)驅(qū)動基因突變的患者發(fā)生耐藥時應(yīng)如何處理？如何將免疫治療和其他治療手段進(jìn)行有機(jī)結(jié)合以更大化患者獲益？保持著對學(xué)術(shù)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，懷揣著對研究的辯證思考，為患者謀取更多的生存獲益。
